1981年,弗兰克完成了一种算法,利用计算机识别图像把相同蛋白质的不同影子收集起来,并且将轮廓相似的图像进行分类对比,通过分析不同的重复模式将图片拟合成更加清晰的2D图像。在此基础上,通过数学方法,在同一种蛋白质的不同2D图像之间建立联系,以此为基础拟合出3D结构图像。弗兰克的图形拟合程序被认为是冷冻电镜发展的基础。
雅克?迪波什(Jacques Dubochet)的重要贡献则是在真空环境下使生物分子保持自然形状。几乎是在同期的1978年,迪波什开始解决电子显微镜领域的样品干涸并遭破坏的问题。如前所述,亨德森在细菌视紫红质成像是曾用葡萄糖来保护样品,但这种方法并不普遍适用。